Los coronavirus (CoV) causan enfermedades comunes en animales y humanos.¹⁶ En las últimas décadas, se han identificado CoV zoonóticos que causan enfermedad grave y mortalidad en humanos. El síndrome respiratorio agudo severo (SARS) se informó por primera vez en 2003 en Asia. La causa se identificó como un nuevo CoV, SARS-CoV, que puede haberse originado a partir de animales salvajes en un mercado de alimentos de una ciudad china. Poco después, se llevaron a cabo investigaciones sobre el virus en animales de laboratorio en todo el mundo para estudiar la patogenia de la enfermedad, así como para la investigación de terapias y prevención. Afortunadamente, la enfermedad humana clínica del SARS-CoV desapareció poco después. En 2012, se descubrió que el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) estaba causado por un nuevo CoV que infectaba a humanos en contacto cercano con dromedarios en Oriente Medio, pero actualmente se limita a una infección endémica de humanos. A fines de 2019, se encontró otra infección por CoV (COVID-19), causada por SARS-C0V-2, en Wuhan, China.²¹ A los pocos meses de las primeras infecciones notificadas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró pandemia mundial, con infecciones humanas generalizadas y muertes en todo el mundo durante los 2 años siguientes. Se han escrito numerosas publicaciones sobre el virus, la enfermedad humana, las enfermedades que se encuentran en animales domésticos, de zoológico y salvajes, y la infección de animales de experimentación. En las búsquedas de Pubmed, a principios de 2022, había más de 2100 publicaciones que informaban sobre infecciones experimentales en ratones, más de 500 en hámsteres, más de 300 en primates no humanos (NHP) y 200 en hurones y, más recientemente, casos naturales en animales exóticos y de compañía. animales, incluidos gatos domésticos y gatos de zoológico, visones,²⁴ y ciervo salvaje. En este número se revisan varios de estos modelos animales. La abrumadora respuesta de la comunidad médica en muchos países a una crisis mundial de enfermedades mostró la solidez de la investigación médica y subraya la importancia primordial de la adopción del enfoque «One Health» para abordar los coronavirus zoonóticos (CoV) y otros desafíos de salud global.

Muchos veterinarios, patólogos veterinarios y otros en investigación médica participaron en esta empresa de investigación masiva de SARS-CoV-2 que produjo muchas publicaciones. Este número especial de Patología Veterinaria (59[4], julio de 2022) enfatiza la fisiopatología de la infección respiratoria por CoV de patólogos veterinarios y sus colegas investigadores. El campo de la patología es fundamental para la investigación de enfermedades infecciosas desde el descubrimiento de las causas y los mecanismos de la enfermedad hasta el desarrollo de medidas preventivas y terapéuticas. Incluimos revisiones sobre patología de modelos animales específicos, en algunos casos con superposición de contenido, destacando áreas de consenso y perspectivas divergentes entre los patólogos.

Los diversos modelos animales y sus aplicaciones para el estudio de la infección por SARS-CoV-2 se revisan como una introducción al tema.⁹ Trabajar con estos virus requiere contención de laboratorio y animales de nivel de seguridad biológica 3 (BSL-3), lo que presenta algunos desafíos e implica estándares de seguridad definidos y protocolos de bioseguridad para la necropsia y el manejo y almacenamiento de tejidos.⁴

Muchos autores han descrito la histopatología de la infección por SARS-CoV-2 en ratones, hámsteres, NHP, hurones y gatos, pero no existe una nomenclatura histopatológica uniforme para las lesiones de los pulmones y las vías respiratorias superiores. Los investigadores no proporcionan una puntuación de histopatología o utilizan diferentes criterios para diferentes lesiones. El daño alveolar difuso (DAD, por sus siglas en inglés) es un grupo importante de lesiones a menudo fatales en humanos después de la infección por SARS-CoV, SARS-CoV-2 e influenza, pero los criterios no están tan bien descritos en animales de laboratorio experimentales como lo están en animales domésticos .⁵ El daño alveolar difuso no suele ser una lesión importante en los animales infectados con SARS-CoV-2, excepto en los visones infectados de forma natural.²⁴ y hámsters Roborovsky infectados experimentalmente¹⁵ y en algunos estudios con virus SARS-CoV-2 adaptado a ratón.

Un factor limitante en la documentación de la histopatología de la enfermedad pulmonar en humanos y animales de experimentación es el alcance de la investigación de todo el pulmón y sus lesiones. Para animales de experimentación, pocos estudios utilizan una sección de pulmón completo o una sección de todos los lóbulos individualmente como se aplica a animales más grandes para caracterizar la extensión de las lesiones.²³ Algunos estudios de hámster han informado la evaluación del lóbulo izquierdo grande¹⁵ mientras que otros no reportan el método de muestreo. Además, la insuflación de pulmones con fijador o perfusión intravenosa no suele informarse. Por lo tanto, la morfología real de todo el pulmón infectado con frecuencia no se visualiza, estandariza o describe bien. Esta situación es especialmente cierta para los NHP y los humanos.

Los ratones son modelos comunes para el estudio del SARS-CoV¹⁹ y MERS-CoV.¹⁷ Dado que la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) sirve como receptor celular para el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, tanto los ratones transgénicos hACE2 establecidos como los nuevos se utilizaron mucho para los estudios de COVID-19.^27,35 En este número especial, se evaluó la cinética de la infección sinonasal por SARS-CoV-2 en ratones K18-hACE2 y se comparó con un modelo de hámster sirio.^23,34 Se utilizó un enfoque similar para investigar la infección por SARS-CoV-2 en el cerebro de ratones k18-hACE2.³¹ Se discuten las comparaciones de la patología pulmonar en ratones y otras especies.⁹ Los ratones transgénicos hACE2 tienden a desarrollar las lesiones pulmonares más difusas y graves, que a veces conducen a una enfermedad clínica marcada y muerte, que no se encuentra en otros modelos animales. Por el contrario, los ratones de tipo salvaje son resistentes a la infección generalmente debido a la incompatibilidad del receptor del virus.

El hámster sirio ha sido un modelo ampliamente utilizado para la investigación del SARS-CoV-2, con estudios publicados sobre patogenia básica,^15,23,33 vacunas,^29,30 y la eficacia terapéutica del tratamiento con anticuerpos,^3,23 antivírico,^1,32 y agentes antiinflamatorios.³² Como modelo de enfermedad clínica (pérdida de peso) y con hallazgos histopatológicos moderados, el modelo de hámster sirio proporciona información sobre los mecanismos del daño pulmonar mediado por células mieloides y la disfunción endotelial, que son características únicas de COVID-19 en humanos.^10,15,23 Sin embargo, la enfermedad en los hámsteres sirios se resuelve rápidamente, y otros modelos de hámster, como el hámster Roborovski, han sido poco explorados para modelar COVID-19 grave y fatal.¹⁵

Los primates no humanos han sido fundamentales para los estudios inmunológicos sobre la eficacia de las vacunas,¹⁴ duración de la inmunidad protectora en el contexto de una infección natural,⁶ y protección mediada por vacunas,¹⁸ especialmente en lo que respecta a la protección de las plataformas de vacunas aprobadas existentes contra las variantes preocupantes (COV) del SARS-CoV-2.⁷ Las respuestas inmunitarias contra el SARS-CoV-2 en los NHP modelan fielmente las respuestas inmunitarias humanas a la infección primaria y los correlatos inmunitarios de la protección de la vacuna.¹³ El uso del modelo NHP permite el muestreo longitudinal de líquido de lavado broncoalveolar para carga viral y de sangre para respuestas inmunitarias. Sin embargo, los monos no desarrollan la enfermedad clínica por el SARS-CoV-2 y las lesiones pulmonares suelen ser focales y leves, y se resuelven rápidamente con el control virológico. Se revisan varias observaciones histopatológicas interesantes,¹² incluyendo una distribución caudal y subpleural de las lesiones por SARS-CoV-2. Es importante destacar que los macacos de cola de cerdo se destacan por tener lesiones histológicas ligeramente más graves, pero nuevamente, este modelo ha sido subutilizado. Curiosamente, algunas lesiones observadas en humanos por COVID-19 no se han observado consistentemente en monos en todas las instituciones, incluida la patología vascular (endotelialitis y trombosis)^2,6,10 y encefalitis,¹⁰ enfatizando que los NHP no son ideales para modelar las lesiones histológicas moderadas a severas de COVID-19 humano, pero pueden ser más adecuados para estudios inmunológicos. Sin embargo, el modelo de NHP que desarrolla neumonía COVID-19 asintomática leve complementa el modelo de hámster sirio que desarrolla enfermedad clínica con neumonía grave, para estudios mecanicistas sobre las manifestaciones clinicopatológicas dispares del SARS-CoV-2.

Otros artículos centrados en el SARS-CoV-2 en este número revisan alternativas a los modelos animales para estudiar el SARS-CoV-2 y otros patógenos infecciosos respiratorios;²⁶ influencia del SARS-CoV-2 en la producción de moco en las vías respiratorias;²⁰ Infección por SARS-CoV-2 en mustélidos, incluidos los hurones¹¹ y en gatos infectados experimentalmente;²² y la infección natural por SARS-CoV-2 en visones,²⁴ zoológico y animales de compañía.²⁵ Estos documentos ilustran la amplia gama de especies de infecciones y enfermedades por SARS-CoV-2, experimentales o naturales. Runft et al estudiaron sistemas de cultivo in vitro y ex vivo como modelos alternativos para estudios de patogénesis preclínica para SARS-CoV-2 y otras enfermedades infecciosas respiratorias, en vista de los principios 3R. Meyerholz y Reznikov revisan el impacto del SARS-CoV-2 en la producción de moco en las vías respiratorias con énfasis en la contribución de las células inflamatorias y los mediadores.²⁰ Expresaron los desafíos de estudiar la producción anormal de moco en las infecciones por SARS-CoV-2 y argumentaron que los hurones, los NHP y los gatos pueden tener ventajas sobre otros modelos para investigar el moco en COVID-19.

Dos artículos de este número especial abordaron la infección por MERS-CoV en camélidos y ratones.^8,28 Una revisión resumió la histopatología, la patogénesis, la epidemiología viral y las estrategias de control inducidas por MERS en camélidos, especies que sirven como huéspedes intermedios y fuente principal de infección por MERS-CoV en humanos.²⁸ Los mecanismos de la enfermedad pulmonar inducida por MERS, incluida la función protectora de los macrófagos alveolares, se estudiaron en ratones knock-in para dipeptidil peptidasa 4 (hDPP4-KI), una cepa de ratones que es susceptible a la infección por MERS-CoV.⁸ Los autores especulan que el aumento de la inflamación inducido por las células mieloides puede ser la base del aumento de la gravedad de la enfermedad en ratones tras el agotamiento de los macrófagos alveolares. No se estableció el efecto directo de los macrófagos sobre la replicación viral, ya que no se determinaron los títulos de virus en el pulmón. No obstante, el trabajo proporcionó una prueba de concepto del efecto protector de los macrófagos alveolares contra la enfermedad grave por MERS-CoV2 para instigar preguntas sobre el mecanismo.

La disciplina de la patología juega un papel importante en la medicina…

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